哥倫布因病逝世。1498年,哥倫布在第3次航行中,被王室委派的波巴迪拉總督逮捕,押解回國,後被國王和王后釋放。
不久,十分理解哥倫布的王后去世,葡萄牙人卡馬也已途經非洲的好望角到達了真正的印度,哥倫布不再受到王室的重視。這時,他貧病交加,精神沮喪,終於在絕望中於1506年5月20日與世長辭。
1504年11月7日哥倫布完成了他的最後一次航海,由於他的發現並沒有給西班牙國王帶來豐厚的收益,所以受到國王的冷遇。
1506年5月20日,哥倫布因失寵和過度勞累而貧病交迫,最終卒於西班牙巴利亞多利德城。