樓蘭古城的消失是一個學術界至今爭論不休的懸案。人們有以下推測。
推測一：有可能是戰爭導致了樓蘭的消失。當時有一支強大的軍隊攻入了樓蘭，之後便在城中大肆地殺燒搶劫，將城裏的百姓都殺光了，所以樓蘭自然就變成了一座空城，時間一久，便被埋在了地下。
推測二：氣候原因導致了樓蘭的消失。在樓蘭強盛的時候，那裏的降水量十分充足，足以讓人們正常地生活了，可是隨着時間的推移，氣候慢慢地變得乾旱了起來，農作物紛紛死亡，人們不得已只能逃離樓蘭，去往別處，不久以後，樓蘭這座空城就被風沙掩埋了。
推測三：成也絲綢之路，敗也絲綢之路。絲綢之路原本是經過樓蘭的，樓蘭人民正是靠着這繁榮的貿易來維持生計，可是不久之後，絲綢之路又開闢了一條北道，原先的那條路慢慢地被遺棄了，樓蘭人失去了生存的依靠，只能被迫出逃，樓蘭就此沒落。
推測四：瘟疫。樓蘭曾經爆發了一場瘟疫，城裏大部分人都死了，剩下的人只能逃往別處，樓蘭也就成了一座空城，最後沒落在風沙中。
推測五：是因為被一種生物毀滅的。當時樓蘭地區有一外來物種螻蛄昆蟲，因為在這塊區域沒有天敵，所以大量地繁殖，最終氾濫成災，這些昆蟲爬進樓蘭城中，吞噬人的肉體，人們沒有辦法去對抗它們，只能逃離。
推測六：是由於別的民族的侵略，導致了樓蘭的文化被毀滅，人們為了躲避戰爭，逃離了樓蘭。
1、外族入侵
首先，樓蘭古國之所以消失很可能是受到了異族的侵略。樓蘭古城地理位置極為重要，周圍更是強敵環繞。而樓蘭呢城邦小，人口也少，實力自然薄弱，只能在諸多強大國家的擁擠下艱難生存。根據史書記載，當年的西域有三十六國，而人口、國力最為薄弱的就是樓蘭。西漢時期，匈奴與漢朝對立，樓蘭便在漢朝與匈奴之間左右搖擺，誰也不敢得罪，可以説是在夾縫中生存。
2、瘟疫盛行
樓蘭古國的消失可能與瘟疫大流行有關。氣候乾旱的地方容易出現老鼠，而位於沙漠綠洲中的樓蘭氣候本就極為乾旱，老鼠多也是正常現象。而在保存的樓蘭古國遺蹟當中考古學家們發現了大量的捕鼠夾。可見在當時的古城中，老鼠極為猖獗。老鼠多的話，傳染瘟疫的概率就會高很多。比如説歐洲中世紀的黑死病，就是因為老鼠的傳播導致大規模爆發，致使近四分之一的歐洲人因為黑死病而死亡。
3、環境惡化
樓蘭古國之所以滅亡是因為氣候環境的變化。樓蘭古國位於沙漠當中的綠洲當中，孔雀河穿城而過，是這個城邦最大的水源。而古代樓蘭國的國民環保意識薄弱，大量的破壞森林樹木，導致周圍的環境惡化，沙漠化嚴重，孔雀河干枯，古城再也不適合人們生存了。
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