密西西比河西側支流大多自西北流向東南,因為美國西部是科迪勒拉山系,地勢較高,密西西比河干説位於美國中部,中部為大草原,也稱大平原,地勢較低,故西側支流自兩北向東南流。密西西比河有眾多支流,流域面域廣闊,流量大,通過運河與五大湖連通,構成發達的交易運輸網。