在2001年，卡罗琳和她在博士后时期的合作者劳拉·基斯林在《科学》发表的一篇前瞻性综述性文章，提出了 “化学糖生物学” 的概念。
化学糖生物学的内容主要包括使用合成的天然糖、糖类似物或糖复合物进行糖的性质、结构、功能、代谢、分布等的基础研究，以及利用这些分子进行新的诊断方法、抑制剂、药物和材料开发等的应用研究。从本质上看，它可以被认为是以彼得·舒尔茨（Peter G. Schultz）和斯图亚特·施莱伯（Stuart L. Schreiber）为代表的在上世纪90年代初浮现出来的化学生物学在糖研究方向上的一个投射和分枝。而在传承上，卡罗琳也正好是比彼得晚十年加入伯克利的同事，劳拉则是斯图亚特在耶鲁时的博士研究生和彼得在加州理工学院的师妹。
化学糖生物学的应用研究
卡罗琳的科研，可以简单的以2008为界，在前面的十多年里，她主要以基础研究为主，在后面的十几年里，她的研究逐渐开始向应用倾斜，这个趋势最明显的体现就是从2008年开始到现在，她成立7家从事疾病治疗和诊断研发的生物技术公司，其中5家是2015年她转到斯坦福大学后成立的，当然这些公司都是植根于卡罗琳在糖生物学方面的研究心得。
在工业界的激流勇进并没有耽误卡罗琳在学术界的成功。她在近年来一直还是糖科学领域的一位风云人物，研究成果不断地出现在世界各国的科技新闻中。在获得沃尔夫化学奖之前，她的名字上一次在新闻版面上高频率出现的时间也就离现在半年左右，也就是去年的5月份，当时她在《细胞》（Cell）杂志上发表了一个轰动性的报道，她们的研究结果指向一个惊人的发现，那就是核糖核酸（RNA）上也可能存在糖修饰。
在这篇报道之前，人们对另外两类重要的生物分子蛋白质和脂类的糖修饰已经发现了几十年了，变得非常熟悉了。人们也已经知道糖对这两类分子的修饰，是其在生命活动中通过提供能量发挥调控作用之外，对生命活动发挥调控作用的另一种重要方式。
然而，也许是因为核糖也是一种糖，对于糖和核糖核酸这一类广泛存在的生物分子的结合，一直没有什么人去特别关注过。这也就是为什么当卡罗琳等人报道了这一个惊人和有趣的发现之后，能够迅速在国际科学界引起了讨论热潮的主要原因。当然，不可否认的是，在这一意外开辟的崭新研究方向上，还有很多未解的重要谜团，比如糖的结构、连接方式、生物合成机制以及糖的作用等，这些也许还需要通过很多年大量更加深入的实验才有可能逐一揭开。
卡罗琳在2021年报道的这个发现虽然非常意外，但是她们使用的研究方法却依然是她们多年前开发，一直使用至今的一种基于叠氮基团的糖组学的研究方法。
除了喜欢使用叠氮基团进行糖生物学的研究外，卡罗琳还对连接分子（Linker）的使用情有独衷。这一科研习惯也是从研究生期间就开始了。她最近报道的一个比较有代表性的与免疫治疗相关的成果就是使用连接分子实现的。在这项研究工作中，连接分子的作用是将与抗人表皮生长因子受体2抗体（HER2抗体曲妥珠单抗）与唾液酸酶偶联在了一起。这种结构的分子的设计有利于肿瘤细胞表面过度表达的唾液酸（Sialic acid）的去除。过量的唾液酸可以在肿瘤细胞表面形成一种保护，使其免疫识别受到抑制。在曲妥珠单抗与HER2结合后，以连接分子与之相连的唾液酸酶可以选择性地从HER2＋乳腺癌细胞表面去除唾液酸，从而使免疫细胞能够通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）更有效地杀死这些肿瘤细胞。
使用类似的策略，卡罗琳最近又开始了蛋白降解新技术的开发。
在2020年发表在《自然》（Nature）杂志上的一篇文章中，她们报道了一个基于溶酶体降解途经降解蛋白的新技术，溶酶体靶向嵌合体技术（LYTAC，Lysosome-targeting chimaeras），这种新技术可以解决以前的技术中难以实现的对分泌到细胞外的蛋白和细胞膜上的蛋白进行选择降解的难题。
在这个工作中，她们巧妙地利用甘露糖-6-磷酸受体（CI-M6PR，mannose-6-phosphate receptor）和连有甘露糖-6-磷酸（M6P，mannose 6-phosphate）的特异性抗体将蛋白质转运到溶酶体进行降解。特异性抗体结合了待降解的蛋白质后，通过M6P与CI-M6PR的结合，将待降解的蛋白质带进溶酶体中。在溶酶体中，分泌蛋白和膜蛋白被靶向降解，而CI-M6PR则可以再次转运到细胞表面被循环利用。
这种生物与化学有机结合的创新性工作，正是卡罗琳研究的重心。这些研究不但可以很好地帮助揭示糖在生物学和免疫学等方面的重要作用，也可以很好地帮助实现糖在疾病诊断和治疗中的重要作用。比如HER2靶向唾液酸酶已成为她在2O15年成立的帕伦制药公司（Palleon Pharmaceuticals）管线中重要的一个，而溶酶体靶向嵌合体技术则成了她在2019年成立的利西亚疗法公司（Lycia Therapeutics）的研发平台技术。
除了这些名气比较大的研究方向外，在过去的二十多年里，卡罗琳还在另外的好几个方向上颇有建树，比如糖的硫酸化修饰、分枝杆菌糖科学方向、酶小分子抑制剂方向、纳米材料方向等，能够在这些大不相同的研究方向上自如地纵横驰骋，这与卡罗琳生物与化学交叉教育和研究背景密不可分。生物与化学的结合，也已经逐渐被证明是一种高效的糖科学研究策略。
“糖科学目前还是一个充满未知的新领域，也是一个很多研究生不愿涉足的小众领域，作为一名在这个领域探索了很多年的研究人员，我们很开心看到卡罗琳的工作能够得到沃尔夫化学奖的认可。这种认可，将会对糖科学在今后的发展起到很重要的推动作用。” 国际知名的糖科学家，美国化学会糖分会前主席，美国密歇根州立大学的黄雪飞教授评论说，“无论是在科研上还是在其它方面，卡罗琳多年来一直发挥着重要的作用。她开发的方法，极大地方便了糖的研究和应用她引领的方向，为很多新入行的年轻科学家指明了科研道路她的人格魅力和激情，也帮助培养和吸引了很多人进入到糖科学这个领域。”
品位站
