《神祕海域4》的劇情大概是，山姆和內特是一對孤兒兄弟，兩人從小便從事着偷盜的“生計”，後來為了尋寶，兩人進入監獄中尋找線索，結果在逃離監獄的時候，哥哥山姆被子彈打中，掉進了倉庫中。內特為了生存，只好放棄山姆逃出去，之後的十五年裏再也找不到哥哥的消息。
山姆告訴內特，自己是被一個大毒梟救下來的，而只有埃弗瑞的寶藏才能贖回他的命。於是兄弟二人踏上了尋找海盜埃弗瑞的寶藏之路，之後的劇情就是經過重重解密，去一個又一個地方冒險，打敗一波又一波敵人後找到了寶藏
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